zldmЗаводская лаборатория. Диагностика материаловIndustrial laboratory. Diagnostics of materials1028-68612588-0187ООО «Издательство «ТЕСТ-ЗЛ»10.26896/1028-6861-2018-84-9-13-20zldm-803Research ArticleАНАЛИЗ ВЕЩЕСТВАSUBSTANCES ANALYSISОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ МЕТОДОМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ В СУБСТАНЦИИ (2R,4R,4аR,7R,8aR)-4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ОКТАГИДРО-2H-ХРОМЕН-4-ОЛ, ОБЛАДАЮЩЕЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮCHROMATOGRAPHIC DETERMINATION OF RESIDUAL ORGANIC SOLVENTS IN (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7-DIMETHYL-2-(THIOPHEN-2-YL)OCTAHYDRO-2H- CHROMEN-4-OL WHICH EXHIBITS HIGH ANALGESIC ACTIVITYЛастовкаА. В.LastovkaA. V.

Ластовка Анастасия Валерьевна.

Новосибирск.

Anastasiya V. Lastovka.

Novosibirsk.

nast.lastovka@gmail.comЯковлеваЕ. Ю.YakovlevaE. Yu.

Яковлева Елена Юрьевна.

Новосибирск.

Elena Yu.  Yakovleva.

Novosibirsk.

nast.lastovka@gmail.comКоллеговВ. Ф.KollegovV. F.

Коллегов Виталий Федорович.

Новосибирск.

Vitaly F.  Kollegov.

Novosibirsk.

nast.lastovka@gmail.comФадееваВ. П.FadeevaV. P.

Фадеева Валентина Павловна.

Новосибирск.

Valentina P.  Fadeeva.

Novosibirsk.

nast.lastovka@gmail.comСалахутдиновН. Ф.SalahutdinovN. F.

Салахутдинов Нариман Фаридович.

Новосибирск.

Nariman F.  Salahutdinov.

Novosibirsk.

nast.lastovka@gmail.comНовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН; Новосибирский национальный исследовательский государственный университетРоссияN.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of Siberian Branch of Russian Academy of Sciences; Novosibirsk State UniversityRussian FederationНовосибирский национальный исследовательский государственный университет; Институт катализа им. Г.К. Борескова СО РАНРоссияNovosibirsk State University; G.K. Boreskov Institute of Catalysis of Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНовосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАНРоссияN.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry of Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian Federation2018101020188491320Copyright © Ластовка А.В., Яковлева Е.Ю., Коллегов В.Ф., Фадеева В.П., Салахутдинов Н.Ф., 20182018Ластовка А.В., Яковлева Е.Ю., Коллегов В.Ф., Фадеева В.П., Салахутдинов Н.Ф.Lastovka A.V., Yakovleva E.Y., Kollegov V.F., Fadeeva V.P., Salahutdinov N.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.zldm.ru/jour/article/view/803

Для внедрения субстанции в медицинскую практику в рамках доклинических испытаний необходимо доказательство ее чистоты. Одним из показателей контроля качества субстанции является содержание остаточных органических растворителей, которые могут влиять на фармакологическую активность лекарственного препарата. В ходе синтеза и выделения субстанции используют четыре растворителя: дихлорметан, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), н-гексан. В работе предложено два способа определения остаточных органических растворителей методом газовой хроматографии в субстанции (2R,4R,4аR,7R,8аR)-4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2Н-хромен-4-ол — с вводом газовой пробы и разделением определяемых компонентов на коммерческой капиллярной колонке HP-5ms (30 м × 0,35 мм × 0,25 мкм); с вводом жидкой пробы и разделением на капиллярной колонке (30 м × 0,32 мм × 0,30 мкм), заполнен­ной модифицированным поли(1-триметилсилил-1-пропином) (ПТМСП). Поскольку первым способом удалось определить только н-гексан и этилацетат, была разработана и валидирована методика определения четырех остаточных растворителей — дихлорметана, этилацетата, МТБЭ, н-гексана в исследуемой субстанции методом газовой хроматографии на колонке с модифицированной фазой на основе ПТМСП. Обнаружены следовые количества этилацетата и МТБЭ, содержания дихлорметана и н-гексана в субстанции — ниже пределов обнаружения. Средние содержания этилацетата и МТБЭ в субстанции для 9 параллельных определений составили 0,10 и 0,20 ppm, что ниже ПДС (5000 ppm) в 5 и 2,5 • 104 раз соответственно. Проведена оценка разработанной методики по следующим характеристикам: специфичность, линейность градуировочного графика, правильность, прецизионность на уровне повторяемости и внутрилабораторной прецизионности, устойчивость хроматографической системы. Стандартные отклонения результатов при определении этилацетата и МТБЭ в субстанции с использованием разработанной методики не превышают 0,03 и 0,09 соответственно. Методика является специфичной, точной и достоверной для определения остаточных органических раство­рителей в субстанции.

[if gte vml 1]><v:group id="Группа_x0020_1" o:spid="_x0000_s1026" style='position:absolute;margin-left:166.9pt;margin-top:215.6pt;width:379.25pt; height:0;z-index:-251656192;mso-position-horizontal-relative:page' coordorigin="3338,4312" coordsize="7585,0" o:gfxdata="UEsDBBQABgAIAAAAIQC75UiUBQEAAB4CAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbKSRvU7DMBSF dyTewfKKEqcMCKEmHfgZgaE8wMW+SSwc27JvS/v23KTJgkoXFsu+P+c7Ol5vDoMTe0zZBl/LVVlJ gV4HY31Xy4/tS3EvRSbwBlzwWMsjZrlprq/W22PELHjb51r2RPFBqax7HCCXIaLnThvSAMTP1KkI +gs6VLdVdad08ISeCho1ZLN+whZ2jsTzgcsnJwldluLxNDiyagkxOquB2Knae/OLUsyEkjenmdzb mG/YhlRnCWPnb8C898bRJGtQvEOiVxjYhtLOxs8AySiT4JuDystlVV4WPeM6tK3VaILeDZxIOSsu ti/jidNGNZ3/J08yC1dNv9v8AAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEArTA/8cEAAAAyAQAACwAAAF9y ZWxzLy5yZWxzhI/NCsIwEITvgu8Q9m7TehCRpr2I4FX0AdZk2wbbJGTj39ubi6AgeJtl2G9m6vYx jeJGka13CqqiBEFOe2Ndr+B03C3WIDihMzh6RwqexNA281l9oBFTfuLBBhaZ4ljBkFLYSMl6oAm5 8IFcdjofJ0z5jL0MqC/Yk1yW5UrGTwY0X0yxNwri3lQgjs+Qk/+zfddZTVuvrxO59CNCmoj3vCwj MfaUFOjRhrPHaN4Wv0VV5OYgm1p+LW1eAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAGOlJyJUDAABjCAAA HwAAAGNsaXBib2FyZC9kcmF3aW5ncy9kcmF3aW5nMS54bWykVmuO2zYQ/l+gdyD4s4VXD8te24g2 SP1YBEjTxa5zAJqiLaEUqZL0Y1sUKNAj5CK9Qa+Q3KjDkbSWHRsBUhuQSc3wm28+zpB+9fpQSrIT xhZapTS6CSkRiuusUJuUflgueiNKrGMqY1IrkdJnYenru++/e8UmG8OqvOAEEJSdsJTmzlWTILA8 FyWzN7oSCmxrbUrmYGo2QWbYHpBLGcRhOAxKVih6d4SaMcfI1hTfACU1/1VkU6Z2zAKk5JPum4aj 5P8fmU3U7t5UT9WD8cz5+92DIUWWUlBOsRIkokFjaNxgGpyt2hwBDmtTen+9XpMDojz7J2KIgyO8 fsmPb3n+ywVfns8veEPgOgAMOkFx6KNeySVqc/n08fNfn//+9C98/yHReWYeAaHegfq2zhMEuW+z u5I2We1/1hkoxbZO4/6fiRBH0XjYB0Eh6UE4Go5Hg1NBklE0TG4HlFySpd/vQ9HC0qQfxQ3lF3Fu B4B1XHZFH1vV4ny5y3GrzMII4UubNNQg79bbVqd61O9RjKMLVM3XZLiQSFsR19KAgtxady801hTb vbMOK2mTwQi3K2uqdAnyrksJbftjj4TEx8JHLdjmxQ1KoXb7ISDLkOwJhm5AWyxQpYMVheM4uQjW b/08WNwB8+XZUmR5y5ofVEMbRoT5IynEeqm09c2yBHJtXwACOPkUr/hC7HPfek0TwgjuiMQOdPg0 KTWUrFK6qjWpmPPMfAg/JPuUohb+Ral3YqnR5M7aGIIcrVJ1vWD58IRVbYYVPgAeGy9BPdfO1iq9 KKTEbZAKqQzjWhurZZF5o2djzWY1lYbsGGQWxVHTEQB24mb0VmUIlguWzZuxY4Wsx+AvUVuov0YC X4l4VP8xDsfz0XyU9JJ4OO8l4WzWe7OYJr3hIrodzPqz6XQW/em3LUomeZFlQnl27bURJV+cyWXB jbZ67W64LgM4GAsu2qsDLo4oPF4cJ1mcJLvAj9+502SDUxpohlzaX8zOr2jOd3d4wrPAHX7S2bOX dAW/0LxG11UCdycMcm1+p2QPN2JK7W9bZgQl8q2yKR1HSQKt5nCSDG5hl4jpWlZdC1McoFLqKJS7 H04dzGDJtjLFJodIETaA0m/g7FwXvruBbc3Js5PWPblnKXAzkblQ2QMz7BE4S2whs+09fmiEAQ9Y fkxua8VT9QidUOPW2aMc6NjcG8HZ9drY8O+Av8O787v/AAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEARj3x tGoGAAA7GgAAGgAAAGNsaXBib2FyZC90aGVtZS90aGVtZTEueG1s7FlPbxw1FL8j8R1Gc6fZ/9tE 3VTJ/mmgSam626IevTveGTee8cj2Jt1blR6RQIiCOFAJThwQEKmVuLTfIf0MgSIoUr8Cz56dWXvX IWlUpAg1kZKZN7/3/Pzem9+zPVeu3o+pt4e5ICxp+eVLJd/DyYgFJAlb/u1B74PLvickSgJEWYJb /hQL/+r6++9dQWsjStIhQzwYRDjGHhhKxBpq+ZGU6drKihiBGIlLLMUJPBszHiMJtzxcCTjahwFi ulIplRorMSKJvw4WpTLUpfAnkUIJRpT3lRnsJSiG0Y++f3FwdHj0/Ojp0eGLB3D9HP5/rnWD3bLS EFPRptzbQ7TlwxgB2x/g+9L3KBISHrT8kv7xV9avrKC1mRKVJ+gaej39M9ObKQS7FT0mD4fFoLVa vdbYKOxrAJXLuG6z2+g2CnsagEYjmHnmi2mzvrm62anPsAYou3TY7jQ71bKFN+xXl3zeqKtfC69B mf3aEr7Xa0MULbwGZfj6Er5Wa1baNQuvQRm+sYRvljY6taaF16CIkmR3CV2qN6rtfLYFZMzolhO+ Wq/1mpWZ8TkKqqGoNjXEmCXyrLUXo3uM90BBKVIkSeLJaYrHaAQ120aUDDnxtkkYQSGmKGECxKVK qVeqwl/1W9NXOkJoDSNDW/kJnoklkfLPEyNOUtnyPwKrvgF5/eyn18+eeMcHT48Pfj1++PD44JfM kKW1hZLQ1Hr1wxd/P37g/fXku1ePvnLjhYn//edPf3v+pRsIM52H4OXXh388PXz5zWd//vjIAd/g aGjCByTGwruB971bLIaJ6RDYnuMhfzONQYSIqbGRhAIlSI3isN+VkYW+MUUUOXCb2I7gHQ6U4wJe m9yzHO5HfCKJw+L1KLaAO4zRTcadUbiuxjLCPJgkoXtwPjFxtxDac43dRomV3+4kBe4lLpPtCFtu 3qQokSjECZaeesZ2MXbM7i4hVlx3yIgzwcbSu0u8TUScIRmQoVVNc6UtEkNepi4HId9WbHbueJuM umbdwXs2Et4KRB3ODzC1wngNTSSKXSYHKKZmwLeRjFxO9qd8ZOK6QkKmQ0yZ1w2wEC6djznM10j6 daAXd9p36DS2kVySXZfNbcSYieyw3XaE4tSF7ZMkMrEfil0oUeTdZNIF32H2G6LuIQ8oOTHddwi2 0n06G9wGZjVdmheIejLhjlxew8yq3/6UjhHWVAONwOLzmCSnkvsCrdf/W1oHIn357WPHrC4qoW9w 4nyjthZo/CTcInm3GQ/IxefuDpokNzG8LssN7B11v6Nu/39P3Se9z2+fsOccDfStlorZ0l0v5OMz r+PHhNK+nFK8LfRSXkCnCnogVHb0fhYX+7w0gkv1ZsOAFi7kSOt4nMlPiIz6EUphvV/2lZFQzEyH wkuZgG2AFjttKzydxDssyLaz5bLaumZkIpCcy0v1Qg5bD5mhG835Fq0wr70N9dY6d0DpvokTxmC2 E1WHE81cqIKkN/IQNIcTemZvxYtVhxeXlfk8VUtegGtFVmAp5cECrOXXa6ACSrDDQhQHKk9ZqvPs 6mS+zUyfFEyrAmBdkVfAPNOrytcTp6dml5XaGTJtOWGUm+2EjozuaSJCAZ5Vp5KexY03zfXqPKWW eyoUejworbkbzcv/5sV5cw16i9xAE5MpaOLtt/xGtQ4lM0Jpyx/DMQBcxinUjlBLYERDOGAbSZ69 8OdhlpQL2UEiygKuSSdjg5hIzD1K4pavpl+kgSaaQ7Rv5QoQwoV1bhVo5aI5B0m3k4zHYzySZtoN iYp0dgsMn3GF86lWPz9YabIJpLsfBfvekE74LQQlVm+WVQADIuA0qJxFMyBw3FkQ2bz+FhrTjHbN 80ZdQ5kc0TRCs45iknkG11ReuKPvihgYd7M5Q0CNkMwa4TBUDdYMqtVNi66R+XBi1z1dSUXOIM15 z7RYRXVNN4tZI+RtYCGW52vyhld5iIHTzA6fUfci5a7mXLewTii6BAS8iJ+j656hIRiuzQezXFMe L9Ow4uyZ1O4d+QRPce0sTcJg/UZudiFuRY9wDgfCc3V+0FusWhCN83WmjrTrU8YOSr1hWG758PkA zivuwxV8gPBBVlGyipLBFXxVgHaRfQpo+bOLXALPM0mBqeaSao6p5ZJaLqnnknouaeSShu/pM3P4 bqOOy30vPxKHHjY7Qp+tLezvPev/AAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAnGZGQbsAAAAkAQAAKgAA AGNsaXBib2FyZC9kcmF3aW5ncy9fcmVscy9kcmF3aW5nMS54bWwucmVsc4SPzQrCMBCE74LvEPZu 0noQkSa9iNCr1AcIyTYtNj8kUezbG+hFQfCyMLPsN7NN+7IzeWJMk3ccaloBQae8npzhcOsvuyOQ lKXTcvYOOSyYoBXbTXPFWeZylMYpJFIoLnEYcw4nxpIa0cpEfUBXNoOPVuYio2FBqrs0yPZVdWDx kwHii0k6zSF2ugbSL6Ek/2f7YZgUnr16WHT5RwTLpRcWoIwGMwdKV2edNS1dgYmGff0m3gAAAP// AwBQSwECLQAUAAYACAAAACEAu+VIlAUBAAAeAgAAEwAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAW0NvbnRlbnRf VHlwZXNdLnhtbFBLAQItABQABgAIAAAAIQCtMD/xwQAAADIBAAALAAAAAAAAAAAAAAAAADYBAABf cmVscy8ucmVsc1BLAQItABQABgAIAAAAIQAY6UnIlQMAAGMIAAAfAAAAAAAAAAAAAAAAACACAABj bGlwYm9hcmQvZHJhd2luZ3MvZHJhd2luZzEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgAAAAhAEY98bRqBgAAOxoA ABoAAAAAAAAAAAAAAAAA8gUAAGNsaXBib2FyZC90aGVtZS90aGVtZTEueG1sUEsBAi0AFAAGAAgA AAAhAJxmRkG7AAAAJAEAACoAAAAAAAAAAAAAAAAAlAwAAGNsaXBib2FyZC9kcmF3aW5ncy9fcmVs cy9kcmF3aW5nMS54bWwucmVsc1BLBQYAAAAABQAFAGcBAACXDQAAAAA= "> <v:shape id="Freeform_x0020_5" o:spid="_x0000_s1027" style='position:absolute; left:3338;top:4312;width:7585;height:0;visibility:visible;mso-wrap-style:square; v-text-anchor:top' coordsize="7585,0" o:gfxdata="UEsDBBQABgAIAAAAIQDw94q7/QAAAOIBAAATAAAAW0NvbnRlbnRfVHlwZXNdLnhtbJSRzUrEMBDH 74LvEOYqbaoHEWm6B6tHFV0fYEimbdg2CZlYd9/edD8u4goeZ+b/8SOpV9tpFDNFtt4puC4rEOS0 N9b1Cj7WT8UdCE7oDI7ekYIdMayay4t6vQvEIrsdKxhSCvdSsh5oQi59IJcvnY8TpjzGXgbUG+xJ 3lTVrdTeJXKpSEsGNHVLHX6OSTxu8/pAEmlkEA8H4dKlAEMYrcaUSeXszI+W4thQZudew4MNfJUx QP7asFzOFxx9L/lpojUkXjGmZ5wyhjSRJQ8YKGvKv1MWzIkL33VWU9lGfl98J6hz4cZ/uUjzf7Pb bHuj+ZQu9z/UfAMAAP//AwBQSwMEFAAGAAgAAAAhADHdX2HSAAAAjwEAAAsAAABfcmVscy8ucmVs c6SQwWrDMAyG74O9g9G9cdpDGaNOb4VeSwe7CltJTGPLWCZt376mMFhGbzvqF/o+8e/2tzCpmbJ4 jgbWTQuKomXn42Dg63xYfYCSgtHhxJEM3Elg372/7U40YalHMvokqlKiGBhLSZ9aix0poDScKNZN zzlgqWMedEJ7wYH0pm23Ov9mQLdgqqMzkI9uA+p8T9X8hx28zSzcl8Zy0Nz33r6iasfXeKK5UjAP VAy4LM8w09zU50C/9q7/6ZURE31X/kL8TKv1x6wXNXYPAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAMy8F nkEAAAA5AAAAEAAAAGRycy9zaGFwZXhtbC54bWyysa/IzVEoSy0qzszPs1Uy1DNQUkjNS85PycxL t1UKDXHTtVBSKC5JzEtJzMnPS7VVqkwtVrK34+UCAAAA//8DAFBLAwQUAAYACAAAACEAyHQQrcMA AADaAAAADwAAAGRycy9kb3ducmV2LnhtbESPQWvCQBSE7wX/w/IEb3WjB6nRNaSKINpDGwXp7ZF9 zYZm34bsauK/7xYKPQ4z8w2zzgbbiDt1vnasYDZNQBCXTtdcKbic988vIHxA1tg4JgUP8pBtRk9r TLXr+YPuRahEhLBPUYEJoU2l9KUhi37qWuLofbnOYoiyq6TusI9w28h5kiykxZrjgsGWtobK7+Jm FSx3n8v3N7wW7tEfie3sNT/djFKT8ZCvQAQawn/4r33QCubweyXeALn5AQAA//8DAFBLAQItABQA BgAIAAAAIQDw94q7/QAAAOIBAAATAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABbQ29udGVudF9UeXBlc10ueG1s UEsBAi0AFAAGAAgAAAAhADHdX2HSAAAAjwEAAAsAAAAAAAAAAAAAAAAALgEAAF9yZWxzLy5yZWxz UEsBAi0AFAAGAAgAAAAhADMvBZ5BAAAAOQAAABAAAAAAAAAAAAAAAAAAKQIAAGRycy9zaGFwZXht bC54bWxQSwECLQAUAAYACAAAACEAyHQQrcMAAADaAAAADwAAAAAAAAAAAAAAAACYAgAAZHJzL2Rv d25yZXYueG1sUEsFBgAAAAAEAAQA9QAAAIgDAAAAAA== " path="m,l7586,e" filled="f" strokecolor="#121312" strokeweight=".6pt"> <v:path arrowok="t" o:connecttype="custom" o:connectlocs="0,0;7586,0" o:connectangles="0,0"/> </v:shape><w:wrap anchorx="page"/> </v:group><![endif][if !vml][endif]Introduction of a substance into medical practice requires the  indispensable evidence of the  substance purity as early as the stage of preclinical testing. The content of residual organic solvents, which can affect the  pharmacological activity of the  drug, is one of the  indicators of the  substance quality control. Four solvents are used during synthesis and isolation of the substance: dichloromethane, ethyl  acetate, methyl tert-butyl ether (MTBE), and n-hexane. Two methods of determining residual organic solvents in (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7-dimethyl-2-(thiophen-2-yl)octahydro-2H-chromen-4-ol using gas  chromatography are offered: i) introduction of a gas sample and separation of the components on a commercial HP-5ms capillary column (30 m × 0.35 mm × 0.25 ìm); ii) introduction of a liquid  sample and separation  on a capillary column (30 m × 0.32 mm × 0.30 ìm) filled with  a modified poly(1-trimethylsilyl-1- propyne) (PTMS). Since  the  first method provides only determination of n-hexane and  ethyl  acetate, the  procedure was developed and  validated for determination of four  residual solvents, i.e., dichloromethane, ethyl  acetate, methyl n-butyl ether, and  n-hexane in test substance using gas chromatography on the  column with  a modified PTMSP-based phase. We detected trace amounts of ethyl  acetate and  methyl n-butyl ether; the  content of dichloromethane and  n-hexane in the  substance appeared below the  detection limits. The average content of ethyl  acetate and MTBE in the  substance for 9 parallel determinations (0.10 and 0.20 ppm) appeared 5 and 2.5 × 104 times lower than maximum permissible content (5000 ppm),  respectively. The  developed technique was assessed for: specificity, linearity of the calibration curve,  correctness, precision at the level of the repeatability and intralaboratory precision, and stability of the  chromatographic system. Standard deviations in the  determination of ethyl acetate and MTBE in the substance do not exceed 0.03 and 0.09, respectively. The procedure is specific, accurate and  reliable for determination of the  residual organic solvents in the  substance.

(2R4R4aR7R8аR)-47-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2Н-хромен-4-олгазовая хроматография (ГХ)остаточные органические растворителивалидация(2R4R4aR7R8aR)-47-dimethyl-2-(thiophen-2-yl)octahydro-2H-chromen-4-olgas chromatographyresidual organic solventsvalidationReferencesNazimova E., Pavlova A., Mikhalehenko O., et a l. Discovery of highly potent analgesic activity of isopulegol-derived (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7-dimethyl-2-(thiophen-2-yl)octahydro-2H-chromen-4-ol / Med. Chem. Res. 2016. Vol. 25. N7.P.1-15.Nazimova E., Pavlova A., Mikhalchenko O., et a l. Discovery of highly potent analgesic activity of isopulegol-derived (2R,4R,4a.R,7.R,8a.R)-4,7-dimethyl-2-(thiophen-2-yl)octahydro-2H-chromen-4-ol / Med. Chem. Res. 2016. Vol. 25. N 7. P 1 - 15.Ластовка А. В., Фадеева В. П., Ильина И. В., Курбакова С. Ю., Волчо К. П., Салахутдинов Н. Ф. Исследование физико-химических свойств и разработка методики определения (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2Н-хромен-4-ола, обладающего высокой анальгетической активностью / Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2017. Т. 83. № 10. С. 11 - 17.Lastovka A. V, Fadeeva V P., Il’ina I. V, et al. Study of physicochemical properties and development of the technique for quantitatative determination of (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7- dimethyl-2-(thiophen-2-yl)octahydro-2H-chromen-4-ol which exhibits high analgesic activity / Zavod. Lab. Diagn. Mater. 2017. Vol. 83. N 10. P 11 - 17 [in Russian].Лурье Ю. Ю. Справочник по аналитической химии. Изд. 7-е. — М.: ИД «Альянс», 2007. — 448 с.Lur’e Yu. Yu. A Handbook of Analytical Chemistry. — Moscow: ID “Al’yans”, 2007. — 448 p. [in Russian].Государственная Фармакопея РФ XIII. Т. 1. — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2015. — 1470 с.Pharmacopoeia of the Russian Federation XIII. Vol. 1. — Moscow: Ministerstvo zdravoohraneniya RF, 2015. — 1470 p. [in Russian].The United States Pharmacopoeia, USP38/NF33. Residual Solvents <467>. The United States Pharmacopeial Convention. — Rockville (MD). USA. 2012.The United States Pharmacopoeia, USP38/NF33. Residual Solvents <467>. The United States Pharmacopeial Convention. — Rockville (MD). USA. 2012.Grodowska K., Parczewski A. Analytical methods for residual solvents determination in pharmaceutical products / Acta Poloniae Pharmaceutica — Drug Research. 2010. Vol. 67. N 1. P. 13 - 26.Grodowska K., Parczewski A. Analytical methods for residual solvents determination in pharmaceutical products / Acta Poloniae Pharmaceutica — Drug Research. 2010. Vol. 67. N 1. P. 13 - 26.Государственная Фармакопея РФ XII. Ч. 1. — М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. — 704 с.Pharmacopoeia of the Russian Federation XII. Vol. 1. — Moscow: Nauchnyi tsentr ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya, 2008. — 704 p. [in Russian].Белоцерковская В. Ю., Яковлева Е. Ю. Хроматографические свойства поли(1-триметилсилил-1-пропина) / Журн. физ. химии. 2011. Т. 85. № 5. С. 939 - 944.Belotserkovskaya V Yu., Yakovleva E. Yu. Chromatographic Properties of Poly(1-Trimethylsilyl-1-Propyne) / Rus. J. Phys. Chem. A. 2011. Vol. 85. N5.P 851 - 856.Patrushev Yu. V, Yakovleva E. Y., Shundrina I. K., et a l. The properties of capillary columns with sorbents based on poly-(1-trimethylsilyl-1-propyne) modified with nitrous oxide / J. Chromatogr. A. 2015. Vol. 1406.1! 291 - 298.Patrushev Yu. V, Yakovleva E. Y., Shundrina I. K., et a l. The properties of capillary columns with sorbents based on poly-(1-trimethylsilyl-1-propyne) modified with nitrous oxide / J. Chromatogr. A. 2015. Vol. 1406. P 291 - 298.Яковлева Е. Ю., Патрушев Ю. В., Пай З. П. Капиллярные колонки с сорбентом на основе модифицированного поли(1-триметилсилил-1-пропина) для элюирующего анализа природного газа / Журн. физ. химии. 2018. Т. 92. № 5. С. 1016 - 1022.Yakovleva E. Yu., Patrushev Yu. V, Pai Z. P. Capillary Columns with a Sorbent Based on Functionalized Poly(1-Trimethylsilyl-1-Propyne) for the Elution Analysis of Natural Gas / Russ. J. Phys. Chem. A. 2018. Vol. 92. N 5. P 1018 - 1023.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.