Исследование методом Тагучи ключевых факторов получения микросфер на основе сополимера молочной и гликолевой кислот для увеличения загрузки в них бетаметазона ацетата

Изучено влияние основных технологических параметров на включение бетаметазона ацетата (БА) в полилактидные микросферы. Ключевые факторы, влияющие на характеристики микросфер, определяли методом Тагучи. В экспериментах варьировали различные параметры процесса получения микросфер: концентрацию полилактида, концентрацию БА, соотношение водной и органической фаз, скорость перемешивания. Установлено, что в наибольшей степени на увеличение загрузки БА влияют его концентрация и концентрация полилактида. Для определения бетаметазона ацетата использовали метод ВЭЖХ. Максимальная загрузка бетаметазона ацетата наблюдается при концентрациях полимера и бетаметазона ацетата 100 и 20 мг/мл соответственно, соотношении водной и органической фаз 50/1 и скорости перемешивания 500 об/мин. Загрузка бетаметазона ацетата в микросферы в оптимальных условиях составляет 4,35 % (до оптимизации — 1,44 %). Полученные результаты могут быть использованы для совершенствования методики получения полилактидных микросфер, «нагруженных» другими лекарственными веществами с похожими физико-химическими свойствами.

1. Shetab Boushehri M. A., Dietrich D., Lamprecht A. Nanotechnology as a platform for the development of injectable parenteral formulations: a comprehensive review of the know-hows and state of the art / Pharmaceutics. 2020. Vol. 12. No. 6. 510. DOI: 10.3390/pharmaceutics12060510.

2. Muddineti O. S., Omri A. Current trends in PLGA based long-acting injectable products: the industry perspective / Expert Opin. Drug Delivery. 2022. Vol. 19. No. 5. P. 559 – 576. DOI: 10.1080/17425247.2022.2075845

3. Wan B., Bao Q., Burgess D. Long-acting PLGA microspheres: Advances in excipient and product analysis toward improved product understanding / Adv. Drug Delivery Rev. 2023. Vol. 198. 114857. DOI: 10.1016/j.addr.2023.114857

4. Huang H., Zijian L., Shimin Z., et al. Intra-articular drug delivery systems for osteoarthritis therapy: shifting from sustained release to enhancing penetration into cartilage / Drug Delivery. 2022. Vol. 29. No. 1. P. 767 – 791. DOI: 10.1080/10717544.2022.2048130

5. Bhujel R., Maharjan R., Kim N., Jeong S. Practical quality attributes of polymeric microparticles with current understanding and future perspectives / J. Drug Delivery Sci. Technol. 2021. Vol. 64. 102608. DOI: 10.1016/j.jddst.2021.102608

6. Berkland C., King M., Cox A., et al. Precise control of PLG microsphere size provides enhanced control of drug release rate / J. Controlled Release. 2002. Vol. 82. No. 1. P. 137 – 147. DOI: 10.1016/s0168-3659(02)00136-0

7. Siepmann J., Faisant N., Akiki J., et al. Effect of the size of biodegradable microparticles on drug release: experiment and theory / J. Controlled Release. 2004. Vol. 96. No. 1. P. 123 – 134. DOI: 10.1016/j.jconrel.2004.01.011

8. Wee C. Y., Tjieh Q. R., Zhao Y., et al. Optimizing fabrication parameters via Taguchi method for production of high yield hydroxyapatite microsphere scaffolds using Drop-on-Demand inkjet method / J. Biomed. Mater. Res., Part B. 2023. Vol. 111. No. 11. P. 1938 – 1955. DOI: 10.1002/jbm.b.35297

9. Vinokurov E. G., Gainetdinov C. R., Grafushin R. V., et al. Study of crucial factors for minimizing the roughness of chemical coatings with Ni – P and Ni – Cu – P alloys / Industr. Lab. Mater. Diagn. 2024. Vol. 90. No. 2. P. 29 – 38 [in Russian]. DOI: 10.26896/1028-6861-2024-90-2-29-38

10. Leon R., Shoemaker A., Kackar R., et al. Quality control, robust design, and the taguchi method. — Moscow: Seify, 2002. — 384 p. [Russian translation].

11. Haidar M. K., Yamashita F., Hashida M. Minocycline hydrochloride controlled-release microsphere preparation process optimization based on the robust design method / Turk. J. Pharm. Sci. 2021. Vol. 18. No. 6. P. 752 – 760. DOI: 10.4274/tjps.galenos.2021.56492

12. Vysloužil J., Doležel P., Kejdušová M., et al. Influence of different formulations and process parameters during the preparation of drug-loaded PLGA microspheres evaluated by multivariate data analysis / Acta Pharm. 2014. Vol. 64. No. 4. P. 403 – 417. DOI: 10.2478/acph-2014-0032

13. Zhai J., Ou Z., Zhong L., et al. Exenatide-loaded inside-porous poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres as a long-acting drug delivery system with improved release characteristics / Drug Delivery. 2020. Vol. 27. No. 1. P. 1667 – 1675. DOI: 10.1080/10717544.2020.1850919

14. Ramazani F., Chen W., van Nostrumet C., et al. Strategies for encapsulation of small hydrophilic and amphiphilic drugs in PLGA microspheres: state-of-the-art and challenges / Int. J. Pharm. 2016. Vol. 499. P. 358 – 367. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.01.020

15. Orlov A. I. System fuzzy interval mathematics: the basis of tools of mathematical research methods / Industr. Lab. Mater. Diagn. 2022. Vol. 88. No. 7. P. 5 – 7 [in Russian]. DOI: 10.26896/1028-6861-2022-88-7-5-7

16. Orlov A. I. On the requirements for statistical methods of data analysis (generalizing article) / Industr. Lab. Mater. Diagn. 2023. Vol. 89. No. 11. P. 98 – 106 [in Russian] DOI: 10.26896/1028-6861-2023-89-11-98-106

17. Roy R. Design of experiments using the Taguchi approach. 16 steps to product and process improvement. — Hoboken: John Wiley & Sons, Ltd, 2001. — 569 p.

18. Park K., Skidmore S., Hadar J., et al. Injectable, long-acting PLGA formulations: Analyzing PLGA and understanding microparticle formation / J. Controlled Release. 2019. Vol. 304. P. 125 – 134. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.05.003

19. Sarmadi M., Behrens A., McHugh K., et al. Modeling, design, and machine learning-based framework for optimal injectability of microparticle-based drug formulations / Sci. Adv. 2022. Vol. 6. No. 28. eabb6594. DOI: 10.1126/sciadv.abb6594

20. Dinarvand R., Moghadam S., Mohammadyari-Fard L., Atyabi F. Preparation of biodegradable microspheres and matrix devices containing naltrexone / AAPS Pharm. Sci. Tech. 2003. Vol. 4. No. 3. P. 34. DOI: 10.1208/pt040334

21. Chen W., Palazzo A., Hennink W. E., Kok R. J. Effect of particle size on drug loading and release kinetics of gefitinib-loaded PLGA microspheres / Mol. Pharm. 2017. Vol. 14. No. 2. P. 459 – 467. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00896