ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ МЕТОДОМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ В СУБСТАНЦИИ (2R,4R,4аR,7R,8aR)-4,7-ДИМЕТИЛ-2-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ОКТАГИДРО-2H-ХРОМЕН-4-ОЛ, ОБЛАДАЮЩЕЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Для внедрения субстанции в медицинскую практику в рамках доклинических испытаний необходимо доказательство ее чистоты. Одним из показателей контроля качества субстанции является содержание остаточных органических растворителей, которые могут влиять на фармакологическую активность лекарственного препарата. В ходе синтеза и выделения субстанции используют четыре растворителя: дихлорметан, этилацетат, метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), н-гексан. В работе предложено два способа определения остаточных органических растворителей методом газовой хроматографии в субстанции (2R,4R,4аR,7R,8аR)-4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2Н-хромен-4-ол — с вводом газовой пробы и разделением определяемых компонентов на коммерческой капиллярной колонке HP-5ms (30 м × 0,35 мм × 0,25 мкм); с вводом жидкой пробы и разделением на капиллярной колонке (30 м × 0,32 мм × 0,30 мкм), заполнен­ной модифицированным поли(1-триметилсилил-1-пропином) (ПТМСП). Поскольку первым способом удалось определить только н-гексан и этилацетат, была разработана и валидирована методика определения четырех остаточных растворителей — дихлорметана, этилацетата, МТБЭ, н-гексана в исследуемой субстанции методом газовой хроматографии на колонке с модифицированной фазой на основе ПТМСП. Обнаружены следовые количества этилацетата и МТБЭ, содержания дихлорметана и н-гексана в субстанции — ниже пределов обнаружения. Средние содержания этилацетата и МТБЭ в субстанции для 9 параллельных определений составили 0,10 и 0,20 ppm, что ниже ПДС (5000 ppm) в 5 и 2,5 • 10⁴ раз соответственно. Проведена оценка разработанной методики по следующим характеристикам: специфичность, линейность градуировочного графика, правильность, прецизионность на уровне повторяемости и внутрилабораторной прецизионности, устойчивость хроматографической системы. Стандартные отклонения результатов при определении этилацетата и МТБЭ в субстанции с использованием разработанной методики не превышают 0,03 и 0,09 соответственно. Методика является специфичной, точной и достоверной для определения остаточных органических раство­рителей в субстанции.

1. Nazimova E., Pavlova A., Mikhalehenko O., et a l. Discovery of highly potent analgesic activity of isopulegol-derived (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7-dimethyl-2-(thiophen-2-yl)octahydro-2H-chromen-4-ol / Med. Chem. Res. 2016. Vol. 25. N7.P.1-15.

2. Ластовка А. В., Фадеева В. П., Ильина И. В., Курбакова С. Ю., Волчо К. П., Салахутдинов Н. Ф. Исследование физико-химических свойств и разработка методики определения (2R,4R,4aR,7R,8aR)-4,7-диметил-2-(тиофен-2-ил)октагидро-2Н-хромен-4-ола, обладающего высокой анальгетической активностью / Заводская лаборатория. Диагностика материалов. 2017. Т. 83. № 10. С. 11 - 17.

3. Лурье Ю. Ю. Справочник по аналитической химии. Изд. 7-е. — М.: ИД «Альянс», 2007. — 448 с.

4. Государственная Фармакопея РФ XIII. Т. 1. — М.: Министерство здравоохранения РФ, 2015. — 1470 с.

5. The United States Pharmacopoeia, USP38/NF33. Residual Solvents <467>. The United States Pharmacopeial Convention. — Rockville (MD). USA. 2012.

6. Grodowska K., Parczewski A. Analytical methods for residual solvents determination in pharmaceutical products / Acta Poloniae Pharmaceutica — Drug Research. 2010. Vol. 67. N 1. P. 13 - 26.

7. Государственная Фармакопея РФ XII. Ч. 1. — М.: «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. — 704 с.

8. Белоцерковская В. Ю., Яковлева Е. Ю. Хроматографические свойства поли(1-триметилсилил-1-пропина) / Журн. физ. химии. 2011. Т. 85. № 5. С. 939 - 944.

9. Patrushev Yu. V, Yakovleva E. Y., Shundrina I. K., et a l. The properties of capillary columns with sorbents based on poly-(1-trimethylsilyl-1-propyne) modified with nitrous oxide / J. Chromatogr. A. 2015. Vol. 1406.1! 291 - 298.

10. Яковлева Е. Ю., Патрушев Ю. В., Пай З. П. Капиллярные колонки с сорбентом на основе модифицированного поли(1-триметилсилил-1-пропина) для элюирующего анализа природного газа / Журн. физ. химии. 2018. Т. 92. № 5. С. 1016 - 1022.